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直接從基因層面預測疾病，這一直是近現代醫學研究的主要方向之一。

然而，全體人類的基因變異體數量遠超現有的探測技術，甚至僅僅是不同個體的蛋白質區編碼也會展現出巨大的差異性。

因此，超過98%的基因變異給人體帶來的影響依舊是未知且無法預測的。

但最近，來自哈佛醫學院和牛津大學的科學家合作開發了一種AI模型，成功預測了3219個疾病基因中超過3600萬個變體的致病性，并將超過25萬個未知變體進行了歸類。

這項研究現已登上Nature。

“從進化中預測致病性”

其實，現在臨床上已有用于預測基因變異影響的模型。

但這些模型往往是在經過標注的臨床數據集上進行有監督學習，一旦進入現實場景，標簽偏差、標簽稀疏以及噪音就會造成其準確率的下降，并不能作為基因變異體分類的可靠依據。

而這次的研究團隊提出了一個叫做EVE（Evolutionary model of Variant Effect）的模型。

這是一個僅根據進化序列訓練的無監督生成模型。

模型預測變異基因的致病性主要分為兩步：

第一步，使用變型自動編碼器VAE來學習蛋白質的氨基酸序列分布。

學習了多個領域的復雜高維分布之后，模型就捕捉到了進化過程中的自然序列約束，包括各種位置之間的復雜依賴關系。

再從得到的近似后驗分布（Approximate Posterior Distribution）中取樣，評估每個單一氨基酸變體相對于野生型的相對可能性。

這種相對可能性被稱為“進化指數”，與臨床標簽進行比較后發現，區分致病性和良性標簽的數值在不同的蛋白質中是一致的，這說明無監督的方法能夠有效推斷致病性。

第二步，在所有單一氨基酸變體的進化指數分布上擬合了一個雙組分（two-component）的全局-局部高斯混合模型。

這一步的輸出是在區間[0，1]內定義的連續致病性值，0代表良性，1代表致病性。

然后將EVE模型運用于ClinVar數據庫中的3219個人類基因上，得到的結果圖中的平均曲線面積（AUC）為0.91，說明EVE模型對絕大多數的基因變異都能做到具有臨床意義的預測：

優于已知模型，與實驗預測效果一致

研究團隊也將EVE模型與已知的模型進行了對比，可以看到，在預先確定已知的已標注臨床數據的預測上，其效果優于同類計算模型：

那么這樣一個AI計算模型與用于預測致病性的經典方法——深度突變掃描實驗（Deep Mutational Scan Experiment）相比效果又如何呢？

對比實驗后可以看到，EVE模型在臨床預測方面的總體表現與經典方法效果基本一致：

而當從ClinVar數據庫中選擇一組數量規模更大，但高質量標注較小的數據時，EVE模型的表現甚至更好：

哈佛&牛津合作出品

這篇論文有三位共同一作，其中Jonathan Frazer和Mafalda Dias都來自哈佛大學的系統生物學，他們同時也是Marks Group實驗室中的一員。

而Pascal Notin則是來自牛津大學的計算機科學專業的博士生，主要研究領域包括貝葉斯深度學習、生成模型、因果推理和計算生物學的交叉領域。

論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41586-021-04043-8