癌癥的潛在原因很多，從食物和環(huán)境到創(chuàng)傷和感染。在遺傳學(xué)方面，研究人員發(fā)現(xiàn)，有一種基因突變與超過20%的肺癌、40%的結(jié)直腸癌和90%的胰腺癌有關(guān)，這個(gè)名為KRAS的基因是最常見的“癌基因”之一，也就是有可能致癌的突變基因。

在亞利桑那健康科學(xué)大學(xué)，研究人員正在應(yīng)用大量數(shù)據(jù)，試圖更多地了解這種突變、其變異以及任何可能有助于他們治療患者的相關(guān)因素。

圖森醫(yī)學(xué)院細(xì)胞和分子醫(yī)學(xué)系副教授、亞利桑那州衛(wèi)生科學(xué)、生物醫(yī)學(xué)信息學(xué)和生物統(tǒng)計(jì)學(xué)中心翻譯臨床生物信息學(xué)副主任Ritu Pandey博士說：“我們正在利用大量數(shù)據(jù)對(duì)有和沒有KRAS突變的患者進(jìn)行分層和描述，希望找到現(xiàn)有藥物可能有效的領(lǐng)域或一些治療遇到耐藥的原因。每一位患者根據(jù)自己的基因構(gòu)成擁有自己的治療模式，就是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的完美例證。”

什么是KRAS突變?

基因、蛋白質(zhì)和受體之間的相互作用對(duì)維持生命至關(guān)重要。基因掌握著制造蛋白質(zhì)的配方，蛋白質(zhì)在細(xì)胞內(nèi)完成了大部分工作，這些蛋白質(zhì)與受體對(duì)話，以管理不同的任務(wù)。

在正常細(xì)胞中，KRAS基因包含制造一種名為K-RAS的蛋白質(zhì)的指令，這種蛋白質(zhì)的作用就像一個(gè)開關(guān)，調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖。當(dāng)KRAS基因發(fā)生突變時(shí)，K-RAS蛋白就會(huì)卡在“開”的位置，導(dǎo)致細(xì)胞過度增殖，在某些情況下，還會(huì)導(dǎo)致癌癥的生長(zhǎng)。

長(zhǎng)期以來，K-RAS蛋白一直被認(rèn)為是藥物治療的不可能靶點(diǎn)，因?yàn)樗饣谋砻孀屗幬锓肿訋缀鯖]有連接才能生效，換句話說，該分子缺乏藥物結(jié)合部位。K-RAS蛋白突變有幾種突變亞型，盡管最近在這一領(lǐng)域取得了進(jìn)展，但沒有通用的解決方案來針對(duì)它們。

Pandey說：“已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一種可以針對(duì)一種非常特殊的KRAS突變KRAS G12C的藥物，但到目前為止，還沒有人知道如何處理所有其他的突變。了解更多關(guān)于這些變異的信息并找到解決方案，是我們目前研究的動(dòng)力。”

Pandey和她的合作者正在根據(jù)DNA、RNA和蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)將患者腫瘤分類，以分析并從信息中提取有意義的見解。對(duì)KRAS的高度精細(xì)和詳細(xì)的研究只有在分子圖譜公司Caris生命科學(xué)存儲(chǔ)的數(shù)據(jù)的幫助下才有可能，這些數(shù)據(jù)是從美國(guó)各地癌癥患者的腫瘤中收集的，包括班納大學(xué)圖森醫(yī)學(xué)中心。

KRAS突變是如何引發(fā)問題的

就像KRAS突變會(huì)導(dǎo)致癌癥一樣，表皮生長(zhǎng)因子受體基因的突變也會(huì)導(dǎo)致癌癥，這會(huì)導(dǎo)致EGFR蛋白功能的錯(cuò)誤，從而導(dǎo)致細(xì)胞過度生長(zhǎng)。

在某些情況下，抗EGFR治療可以通過抑制EGFR蛋白來減緩或阻止過度生長(zhǎng)，但這通常對(duì)同時(shí)患有KRAS陽性癌癥的人無效。

“有缺陷的K-RAS蛋白使EGFR信號(hào)通路保持活躍，即使EGFR蛋白被抑制。”Pandey說。

為了直觀地描述這一點(diǎn)，想象一下一個(gè)熙熙攘攘的工廠，EGFR和K-RAS蛋白都作為裝配線的監(jiān)督者工作。EGFR是一名高管，其工作是接收來自工廠外部的信號(hào)，并在需要時(shí)傳遞增加或減少產(chǎn)量的訂單。

EGFR和K-RAS通常同時(shí)履行其管理職責(zé)，然而，當(dāng)KRAS發(fā)生突變時(shí)，K-RAS工頭突然決定告訴它的工人無視EGFR高管之前的指示，提高產(chǎn)量，這就是為什么開關(guān)被卡在“開”的位置，以及為什么抑制EGFR的藥物在KRAS突變時(shí)不起作用。

KRAS對(duì)這種原本有效的療法的干預(yù)也是Pandey研究的重點(diǎn)。KRAS突變細(xì)胞往往在不同腫瘤類型和相同腫瘤類型的患者中表現(xiàn)出不同的治療結(jié)果，即使具有相同的KRAS突變亞型。

她說：“我們需要更多地了解這些過程，以找出我們可以在裝配線上的哪里進(jìn)行治療，并進(jìn)行糾正或找到一種替代機(jī)制來靶向細(xì)胞，這需要深入研究基因組數(shù)據(jù)，并對(duì)其進(jìn)行分析，以找到任何存在的線索或信號(hào)，以及在某些情況下分子格局的任何變化，它可能是突變細(xì)胞中的共生突變或其他轉(zhuǎn)錄變化的組合。”

KRAS癌癥及其他領(lǐng)域的解決方案

Pandey的工作不可能沒有Nirav Merchant，MS，他是數(shù)據(jù)科學(xué)研究所所長(zhǎng)，生物醫(yī)學(xué)信息學(xué)和生物統(tǒng)計(jì)中心的臨時(shí)主任，以及亞利桑那州健康科學(xué)戰(zhàn)略計(jì)劃Health Analytics Powerhouse的負(fù)責(zé)人。

“我們已經(jīng)推出了幾項(xiàng)技術(shù)，可以在大學(xué)里安全地收集和存儲(chǔ)數(shù)據(jù)，這是Pandey正在進(jìn)行的那種研究的先決條件。看到我們的努力如何使一個(gè)如此強(qiáng)大且具有潛在變革性的項(xiàng)目成為可能，我感到非常興奮。”

為了最大限度地利用數(shù)據(jù)，Pandey正在與亞利桑那州癌癥中心腫瘤學(xué)家合作，其中包括亞倫·斯科特醫(yī)學(xué)博士，他是臨床和轉(zhuǎn)化性腫瘤學(xué)項(xiàng)目的聯(lián)合負(fù)責(zé)人，也是圖森醫(yī)學(xué)院的副教授。他幫助分析數(shù)據(jù)，以找到值得進(jìn)一步檢查的臨床相關(guān)信息。

他說：“我們知道一些患有KRAS基因突變的結(jié)直腸癌患者對(duì)化療的反應(yīng)很差，但目前，我們無法預(yù)測(cè)這些患者中哪一位的反應(yīng)可能比其他患者更好。我們將能夠提煉和分類不同類型的KRAS突變以及其他可能有助于對(duì)治療更好或更差反應(yīng)的細(xì)胞變化。最終，這可能會(huì)改善KRAS突變結(jié)直腸癌患者的預(yù)后。“

斯科特說，這種水平的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)將是揭開長(zhǎng)期以來困擾腫瘤學(xué)家的問題答案的關(guān)鍵。

他補(bǔ)充說：“了解KRAS突變的不同，特別是取決于結(jié)腸中的原發(fā)腫瘤位置，對(duì)于更好地了解癌癥生物學(xué)和未來的治療策略也是重要的。”

幾十年來，KRAS突變一直困擾著研究人員。Pandey對(duì)大數(shù)據(jù)的獨(dú)特應(yīng)用可能會(huì)揭示通往新理解、改進(jìn)治療和更精確治療計(jì)劃的途徑。技術(shù)框架也可以在整個(gè)大學(xué)內(nèi)共享。

斯科特在談到Pandey時(shí)說：“她已經(jīng)為提高我們對(duì)KRAS突變癌癥行為的理解奠定了基礎(chǔ)，這反過來可能會(huì)導(dǎo)致未來更有效的治療。KRAS突變的故事是我們?nèi)绾问褂镁_醫(yī)學(xué)來提高我們對(duì)KRAS突變癌癥生物學(xué)的理解的一個(gè)例子。該項(xiàng)目開發(fā)的潛在影響有望將這一系列研究應(yīng)用于癌癥的其他生物標(biāo)記物。“