蛋白質(zhì)由氨基酸經(jīng)脫水縮合反應(yīng)形成，可折疊為復(fù)雜的 3D 空間結(jié)構(gòu)，是生物體內(nèi)執(zhí)行各種功能（催化生物化學(xué)反應(yīng)、傳遞信號）的主要分子，而其中蛋白質(zhì)的側(cè)鏈結(jié)構(gòu)對其功能至關(guān)重要。側(cè)鏈的化學(xué)性質(zhì)和空間排列決定了蛋白質(zhì)如何折疊，以及蛋白質(zhì)如何與其他分子（包括其他蛋白質(zhì)、DNA、RNA、小分子等）相互作用。這些相互作用可以是氫鍵、離子鍵、疏水相互作用和范德華力等。理解這些相互作用，可以幫助我們更好的尋找藥物與受體的結(jié)合位點，設(shè)計催化效果更強的酶。因此，準(zhǔn)確預(yù)測蛋白質(zhì)的側(cè)鏈構(gòu)象對于理解蛋白質(zhì)的功能和設(shè)計新的藥物至關(guān)重要。

傳統(tǒng)的蛋白質(zhì)側(cè)鏈構(gòu)象預(yù)測算法（如 RosettaPacker）通常通過在能量函數(shù)定義的概率分布中采樣得到蛋白質(zhì)側(cè)鏈構(gòu)象，此類算法通常依賴于人為設(shè)計的能量函數(shù)，受限于能量函數(shù)設(shè)計的精準(zhǔn)度。另一方面，盡管以 AlphaFold2 為首的一系列深度學(xué)習(xí)模型在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測方面取得了比較大的突破，但其對側(cè)鏈構(gòu)象的預(yù)測通常依賴于端對端的學(xué)習(xí)，無法捕捉側(cè)鏈構(gòu)象的整體分布，因此準(zhǔn)確度上受到了一定的限制。

近日，來自 Mila 的唐建團隊提出了一種新的側(cè)鏈構(gòu)象預(yù)測方法 DiffPack。該方法使用扭轉(zhuǎn)角空間中的自回歸擴散模型，與目前已知的最優(yōu)方法相比，在 CASP13 和 CASP14 上取得了大幅提升實現(xiàn)了超過 10% 的提升，且僅需要 1/60 的參數(shù)量。此外，作者進一步驗證了 DiffPack 能夠給有效改進 AlphaFold2 的側(cè)鏈預(yù)測結(jié)果。

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• 論文鏈接：https://arxiv.org/abs/2306.01794
• 代碼鏈接：https://github.com/DeepGraphLearning/DiffPack

方法

過去的 AI 算法以端對端的方式從原子位置的均方根偏差 （RMSD）定義損失函數(shù)。盡管此類方法存在速度上的優(yōu)勢，但他們通常被端對端的建模方式所限制，無法捕捉蛋白質(zhì)側(cè)鏈構(gòu)象的整體分布，傾向于生成側(cè)鏈的 「平均構(gòu)象」。DiffPack 基于擴散模型提出了一種新穎的側(cè)鏈構(gòu)象預(yù)測方法。通過對蛋白質(zhì)側(cè)鏈構(gòu)象加入噪聲并學(xué)習(xí)去噪過程，模型能夠更準(zhǔn)確地學(xué)習(xí)到蛋白質(zhì)側(cè)鏈構(gòu)象的整體概率分布。

蛋白質(zhì)側(cè)鏈的構(gòu)象通常較為復(fù)雜，如果直接使用空間坐標(biāo)的擴散過程建模會引入過多的自由度從而增加問題的復(fù)雜性。同時由于蛋白質(zhì)的側(cè)鏈構(gòu)象由至多四個扭轉(zhuǎn)角（χ1, χ2, χ3, χ4）構(gòu)成，研究人員選擇將擴散過程定義在四個扭轉(zhuǎn)角構(gòu)成的扭轉(zhuǎn)空間中，在前向擴散過程中引入非歐幾里得噪聲，同時通過針對蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)設(shè)計的圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò) GearNet 學(xué)習(xí)對四個扭轉(zhuǎn)角的逆向去噪過程。

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在實驗中，研究人員發(fā)現(xiàn)對四個扭轉(zhuǎn)角的聯(lián)合加噪過程會會產(chǎn)生偏差累積效應(yīng)，從而降低預(yù)測的準(zhǔn)確度。研究人員由此進一步提出了一種新穎的自回歸擴散模型，將四個扭轉(zhuǎn)角的聯(lián)合概率分布分解為一系列條件概率分布，在每一個概率分布中引入擴散模型。通過將擴散模型與自回歸過程結(jié)合，DiffPack 能夠以很小的模型規(guī)模實現(xiàn)高精度的側(cè)鏈構(gòu)象預(yù)測。

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實驗

研究人員在包括天然主鏈結(jié)構(gòu)和由 AlphaFold2 預(yù)測得到的非天然主鏈結(jié)構(gòu)上進行了實驗。DiffPack 在預(yù)測蛋白質(zhì)側(cè)鏈構(gòu)象中超越了基于傳統(tǒng)能量函數(shù)的方法和其他端對端的深度學(xué)習(xí)模型。表 1 總結(jié)了在 CASP13 中的實驗結(jié)果，DiffPack 無論是在內(nèi)部殘基（82.7%）和表面殘基（57.3%）上，都表現(xiàn)出了最高的角度精度。對于表面殘基，其精度比之前的最先進模型 AttnPacker 提高了 20.4%。

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同樣，DiffPack 在 CASP14 數(shù)據(jù)集的表現(xiàn)也優(yōu)于其他方法（表 2），盡管沒有將損失函數(shù)直接定義在原子位置上，DiffPack 在內(nèi)部殘基原子位置的均方根偏差精度上依然相比于之前的 SOTA 提高了 23%。

由于 AlphaFold2 等計算結(jié)構(gòu)生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，當(dāng)前人們的關(guān)注重心逐漸轉(zhuǎn)移到非天然主鏈結(jié)構(gòu)的應(yīng)用上。因此研究人員將 DiffPack 進一步應(yīng)用到有 AlphaFold2 生成的非天然主鏈結(jié)構(gòu)，表 3 給出了包括 AlphaFold2 自身的側(cè)鏈預(yù)測算法在內(nèi)的不同算法在非天然主鏈結(jié)構(gòu)測試集上的定量結(jié)果。DiffPack 在大多數(shù)指標(biāo)上實現(xiàn)了最先進的水平，這說明了 DiffPack 可以進一步優(yōu)化 AlphaFold2 預(yù)測的潛力。

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DiffPack 除了在對側(cè)鏈構(gòu)象的準(zhǔn)確度上優(yōu)于其他方法，其模型的總參數(shù)量要顯著（3,043,363）少于此前的 SOTA 模型（208,098,163），這使得 DiffPack 成為預(yù)測側(cè)鏈構(gòu)象的更具計算可行性和可擴展性的解決方案。

總結(jié)

• 研究人員基于擴散模型提出了一種新的針對蛋白質(zhì)側(cè)鏈構(gòu)象的預(yù)測算法 DiffPack，DiffPack 將扭轉(zhuǎn)空間中的擴散模型與自回歸過程結(jié)合，能夠更好地捕捉蛋白質(zhì)側(cè)鏈構(gòu)象分布。
• DiffPack 在天然主鏈結(jié)構(gòu)與非天然主鏈結(jié)構(gòu)的預(yù)測上都表現(xiàn)出了一定的優(yōu)勢，同時其模型規(guī)模要顯著小于其他方法。