借助AI，新型蛋白質合成周期大幅降低！

這些蛋白質還能有效抵抗像大腸桿菌這類抗生素耐藥細菌。

一項來自澳大利亞的研究發現，像大腸桿菌這類致病菌會通過ChuA蛋白 （細菌中的一種外膜蛋白）從宿主血紅蛋白中“偷”血紅素獲取生長所需的鐵。

研究人員借助AI工具，成功設計出能與ChuA結合的蛋白質，這些蛋白質就像“門衛”一樣，阻止ChuA與血紅蛋白接觸，從而抑制細菌生長。

并且，部分AI設計的蛋白質在低納摩爾濃度下就能發揮作用。

該研究現已發表于Nature Communications。

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這項研究由Gavin Knott教授和Rhys Grinter博士共同領銜，他們研發出的AI蛋白質設計平臺是澳大利亞首個模擬諾獎得主David Baker工作的平臺，采用端到端的方式創建了多種蛋白質。

并且，平臺使用的是全球科學家均可免費使用的AI驅動蛋白質設計工具，能夠讓更多科研人員能參與其中，推動該領域發展。

研究原理：用算法打造抗菌 “分子鎖”

對于包括大腸桿菌和志賀氏菌在內的大多數細菌，鐵是其生長和導致感染所必需的關鍵營養物質。

在感染過程中，宿主（如人體）會啟動一種被稱為“營養免疫”的先天免疫機制，主動隔離游離鐵，使其成為細菌生長的限制性因素。

為了應對這種鐵限制，細菌演化出了多種策略來獲取鐵，主要包括兩種：

一是分泌被稱為鐵載體的化合物來絡合鐵，然后將其重新導入細胞；

二是直接從宿主含鐵蛋白質中提取血紅素，或直接吸收游離血紅素。

志賀氏菌和致病性大腸桿菌就是利用一種名為ChuA的外膜轉運蛋白，從宿主血紅蛋白中“偷”血紅素。

基于此，研究團隊聚焦于AI驅動的蛋白質設計與細菌致病機制研究，開展了從機制解析到AI設計的閉環工作。

研究團隊先通過冷凍電鏡、X射線晶體學等多種技術，弄清楚了ChuA“偷”血紅素的機制。

他們發現，ChuA通過其胞外環7和8與血紅蛋白二聚體相互作用，ChuA主要通過特定的組氨酸殘基（His-420和His-86）結合血紅素，且與血紅蛋白的結合具有動態性。

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基于這個發現，研究人員提出了一種創新性的抗感染策略：通過阻斷細菌獲取必需營養素來抑制其生長。

他們先利用RFdiffusion和ProteinMPNN等AI算法，從頭設計了一系列能夠特異性結合ChuA的蛋白質。

這種基于深度學習的設計流程，在極短時間內就完成了傳統方法需要數月甚至數年的蛋白質設計工作。

結構分析顯示，AI設計的蛋白質與ChuA的結合結構和計算預測高度吻合，C8的晶體結構與AI模型的均方根偏差僅為0.6?，充分證明了AI算法在蛋白質設計中的精準性。

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這些蛋白質就像一把“分子鎖”，能夠精確阻斷血紅蛋白與ChuA胞外環7和8的結合，從而阻止血紅素的提取。

然后，團隊對這些抑制劑進行了篩選，找出其中最高效的部分蛋白質。

研究團隊僅篩選了96個AI設計的蛋白質，就從中發現了多個能在低納摩爾濃度下抑制大腸桿菌生長的高效抑制劑。

其中，抑制劑G7的IC50值*（半最大抑制濃度，衡量抑制劑效力的關鍵指標）低至42.5nM，展現出媲美傳統抗菌藥物的效力。

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這種“設計-篩選”的高效模式，顛覆了傳統蛋白質藥物研發的試錯模式，為抗菌藥物的快速迭代提供了可能。

研究還強調了這些結合蛋白的卓越特異性：它們只抑制ChuA從血紅蛋白中提取血紅素，而對游離血紅素的轉運沒有影響。

更重要的是，它們不結合其他無關的轉運蛋白。

該研究的突破性在于，它開創了一種“非抗生素”的抗菌新范式。

不同于傳統抗生素直接殺滅細菌，AI設計的蛋白質通過阻斷細菌獲取必需營養物質來抑制其生長。

這種“餓死細菌”的策略，有望大幅降低細菌產生耐藥性的風險，為解決全球抗生素耐藥危機提供了全新思路。

負責該項目的Gavin Knott教授是Snow醫學（推動免疫學研究的重要力量）研究員，他與墨爾本大學Bio21研究所和莫納什生物醫學發現研究所共同領導了新的AI蛋白質設計項目。

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實際上，AI在推進蛋白質合成方向取得諸多核心進展，涵蓋模型開發、技術應用及產業成果等多個層面。

AI推進蛋白質合成方向上的核心進展

從2018年起，DeepMind推出的AlphaFold率先在蛋白質結構預測領域實現里程碑式突破，尤其是2020年發布的AlphaFold2，精度接近實驗水平，解決了持續數十年的“蛋白質折疊”難題。

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隨后，華盛頓大學推出的RoseTTAFold（2021）和Meta的ESMFold（2022）進一步推動了結構預測工具的普及與加速。

此外，基于Transformer和擴散模型的生成式蛋白質模型（如ProtGPT2、ProGen）也相繼問世，讓AI不僅能預測蛋白質結構，還具備了設計新蛋白質的能力，進入了“AI造蛋白”時代。

自2021年起，科研機構和企業開始構建“設計—建造—測試—學習（DBTL）”閉環系統，將AI預測結果與自動化實驗平臺深度集成，從而大幅提升蛋白質合成的效率與規模。

AI模型如今不僅能預測結構，還能綜合考慮蛋白質的功能、穩定性與結合能力，輔助實現功能定向優化。

長期來看，AI驅動的精準蛋白質設計可能重塑抗菌藥物研發模式，推動“按需定制”治療方案的發展。

論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-025-60612-9參考鏈接：https://www.sciencedaily.com/releases/2025/07/250710113152.htm