引言：大語言模型在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的機(jī)遇與挑戰(zhàn)

近年來，大語言模型(LLMs)在各個領(lǐng)域都展現(xiàn)出了革命性的潛力，生物醫(yī)學(xué)研究也不例外。然而，當(dāng)ChatGPT被問及大語言模型在生物研究中的局限性時，它給出了一個相當(dāng)全面的清單：缺乏特定領(lǐng)域知識、上下文理解能力有限、無法獲取最新信息，以及可解釋性和可解釋性不足 。

盡管存在這些局限性，我們必須承認(rèn)，LLM確實(shí)能夠?qū)ι锖蜕镝t(yī)學(xué)研究產(chǎn)生變革性影響。畢竟，這些模型已經(jīng)在基于生物序列數(shù)據(jù)的任務(wù)中取得了成功應(yīng)用，如蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測，并且可能擴(kuò)展到更廣泛的生物化學(xué)語言領(lǐng)域 。

化學(xué)語言模型(CLMs)等專業(yè)化LLM在傳統(tǒng)小分子藥物以及抗體的藥物發(fā)現(xiàn)過程中具有超越傳統(tǒng)方法的潛力。更廣泛地說，使用大規(guī)模預(yù)訓(xùn)練語言模型從大量未標(biāo)注的生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)中提取價(jià)值存在巨大機(jī)遇 。

預(yù)訓(xùn)練：生物特定LLM發(fā)展的關(guān)鍵

預(yù)訓(xùn)練無疑是開發(fā)生物領(lǐng)域特定LLM的關(guān)鍵。研究表明，像生物醫(yī)學(xué)這樣擁有大量未標(biāo)注文本的領(lǐng)域，最能從特定領(lǐng)域預(yù)訓(xùn)練中受益，而不是從通用領(lǐng)域語言模型開始 。

僅在特定領(lǐng)域詞匯上預(yù)訓(xùn)練的生物醫(yī)學(xué)語言模型覆蓋了更廣泛的應(yīng)用范圍，更重要的是，它們在性能上大大超過了目前可用的生物醫(yī)學(xué)NLP工具 。

然而，基于transformer的LLM存在一個更大的可解釋性和可解釋性問題 。

LLM黑盒問題的深度剖析

自然語言處理(NLP)模型的發(fā)展傳統(tǒng)上根植于本質(zhì)上可解釋的白盒技術(shù)。然而，此后的演進(jìn)轉(zhuǎn)向了更復(fù)雜和先進(jìn)的黑盒技術(shù)，這些技術(shù)無疑促進(jìn)了最先進(jìn)的性能表現(xiàn)，但也模糊了可解釋性 。

為了理解LLM中可解釋性挑戰(zhàn)的巨大規(guī)模，我們可以參考OpenAI今年早些時候發(fā)表的《Language models can explain neurons in language models》論文，該論文開篇即指出："語言模型變得更加強(qiáng)大，部署更加廣泛，但我們不理解它們是如何工作的。" 

為了完全理解LLM，需要分析數(shù)百萬個神經(jīng)元，該論文提出了一種自動化可解釋性的方法，以便能夠擴(kuò)展到語言模型中的所有神經(jīng)元。然而，問題在于"神經(jīng)元可能無法解釋" 。

因此，即使在可解釋LLM的工作仍在繼續(xù)的情況下，生命科學(xué)行業(yè)需要一個更直接的解決方案來利用LLM的力量，同時減輕可解釋性和可解釋性等問題。而知識圖譜可能就是這個解決方案 。

利用知識圖譜增強(qiáng)生物NLP的可解釋性

對LLM的一個批評是，它們基于"詞序列的統(tǒng)計(jì)可能延續(xù)"生成的預(yù)測未能捕捉到科學(xué)知識創(chuàng)造核心的關(guān)系功能。這些關(guān)系功能對于有效的生命科學(xué)研究至關(guān)重要 。

生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)來源于不同層次的生物組織，使用不同的技術(shù)和模式，分散在多個非標(biāo)準(zhǔn)化數(shù)據(jù)存儲庫中。研究人員需要連接所有這些點(diǎn)，跨越不同的數(shù)據(jù)類型、格式和來源，并理解它們之間的關(guān)系/動態(tài)，以獲得有意義的見解 。

知識圖譜(KGs)已成為生命科學(xué)技術(shù)基礎(chǔ)設(shè)施的關(guān)鍵組成部分，因?yàn)樗鼈儙椭成鋽?shù)百萬不同數(shù)據(jù)點(diǎn)之間的語義或功能關(guān)系 。

知識圖譜使用NLP創(chuàng)建一個語義網(wǎng)絡(luò)，該網(wǎng)絡(luò)根據(jù)系統(tǒng)中所有對象之間的關(guān)系來可視化這些對象。基于本體匹配的語義數(shù)據(jù)集成有助于將不同的結(jié)構(gòu)化/非結(jié)構(gòu)化信息組織和鏈接到一個統(tǒng)一的、人類可讀的、計(jì)算可訪問的、可追蹤的知識圖譜中，該圖譜可以進(jìn)一步查詢新的關(guān)系和更深層的見解 。

統(tǒng)一LLM與知識圖譜的創(chuàng)新框架

將這些不同的本體驅(qū)動和自然語言驅(qū)動系統(tǒng)相結(jié)合，創(chuàng)造了一種協(xié)同技術(shù)，既增強(qiáng)了每種系統(tǒng)的優(yōu)勢，又解決了兩者的局限性。KG可以為LLM提供解決可解釋性問題所需的可追蹤事實(shí)知識 。

針對LLM和KG統(tǒng)一的路線圖提出了三種不同的框架 ：

1. KG增強(qiáng)的LLM

在這種框架中，來自KG的結(jié)構(gòu)化可追蹤知識增強(qiáng)了LLM的知識感知和可解釋性。在預(yù)訓(xùn)練階段納入KG有助于知識轉(zhuǎn)移，而在推理階段，它增強(qiáng)了LLM在訪問特定領(lǐng)域知識方面的性能 。

2. LLM增強(qiáng)的KG

LLM可以在兩種不同的上下文中使用——它們可以用于處理原始語料庫并提取關(guān)系和實(shí)體，為KG構(gòu)建提供信息。同時，還可以處理KG中的文本語料庫以豐富表示 。

3. 協(xié)同LLM + KG

兩個系統(tǒng)統(tǒng)一到一個包含四層的通用框架中。第一層是數(shù)據(jù)層，處理文本和結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)，可以擴(kuò)展到包含多模態(tài)數(shù)據(jù)，如視頻、音頻和圖像。第二層是協(xié)同模型層，兩個系統(tǒng)的特征在此協(xié)同以增強(qiáng)能力和性能。第三層是技術(shù)層，將相關(guān)的LLM和KG集成到框架中。第四層是應(yīng)用層，用于解決不同的實(shí)際應(yīng)用 。

KG-LLM統(tǒng)一方法的顯著優(yōu)勢

統(tǒng)一的KG-LLM方法為生物NLP提供了一個直接解決方案，以應(yīng)對阻礙生命科學(xué)大規(guī)模部署的黑盒問題。結(jié)合特定領(lǐng)域的KG、本體和詞典可以在語義理解和可解釋性方面顯著增強(qiáng)LLM性能。同時，LLM也可以幫助用來自電子健康記錄、科學(xué)出版物等的真實(shí)世界數(shù)據(jù)豐富KG，從而擴(kuò)大語義網(wǎng)絡(luò)的范圍和規(guī)模，增強(qiáng)生物醫(yī)學(xué)研究 。

BioStrand的實(shí)踐案例

BioStrand公司已經(jīng)創(chuàng)建了一個綜合知識圖譜，整合了來自生物圈和其他數(shù)據(jù)源(如科學(xué)文獻(xiàn))的超過6.6億個對象，通過超過250億個關(guān)系相互連接。此外，他們的LENS ai平臺由HYFT技術(shù)驅(qū)動，利用LLM的最新進(jìn)展來彌合語法(多模態(tài)序列和結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù))和語義(功能)之間的鴻溝 。

通過集成檢索增強(qiáng)生成(RAG)模型，BioStrand能夠利用LLM的推理能力，同時解決知識截止、幻覺和缺乏可解釋性等相關(guān)局限性。與封閉循環(huán)語言建模相比，這種增強(qiáng)方法產(chǎn)生了多重好處，包括清晰的來源和歸屬，以及隨著知識庫更新和擴(kuò)展而獲得的最新上下文參考 。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)與應(yīng)用前景

在實(shí)際應(yīng)用中，KG-LLM統(tǒng)一框架可以通過以下方式實(shí)現(xiàn)：

數(shù)據(jù)層面的集成

• 整合結(jié)構(gòu)化和非結(jié)構(gòu)化生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù) 
• 支持多模態(tài)數(shù)據(jù)處理，包括文本、圖像、分子結(jié)構(gòu)等
• 建立標(biāo)準(zhǔn)化的數(shù)據(jù)接口和格式

模型層面的協(xié)同

• 利用知識圖譜的結(jié)構(gòu)化知識指導(dǎo)LLM訓(xùn)練 
• 通過LLM的語言理解能力增強(qiáng)知識圖譜的語義表示
• 實(shí)現(xiàn)兩種技術(shù)的互補(bǔ)優(yōu)勢

應(yīng)用層面的創(chuàng)新

• 藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā) 
• 疾病機(jī)制研究
• 個性化醫(yī)療方案設(shè)計(jì)
• 科學(xué)文獻(xiàn)挖掘和知識發(fā)現(xiàn)

面臨的挑戰(zhàn)與解決方案

盡管KG-LLM統(tǒng)一框架展現(xiàn)出巨大潛力，但在實(shí)際應(yīng)用中仍面臨一些挑戰(zhàn)：

數(shù)據(jù)質(zhì)量與標(biāo)準(zhǔn)化

生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)來源多樣，質(zhì)量參差不齊，需要建立統(tǒng)一的數(shù)據(jù)質(zhì)量評估和標(biāo)準(zhǔn)化流程 。

模型可解釋性

雖然知識圖譜增強(qiáng)了可解釋性，但如何在復(fù)雜的生物系統(tǒng)中提供直觀、準(zhǔn)確的解釋仍需進(jìn)一步研究 。

計(jì)算資源與效率

大規(guī)模知識圖譜與復(fù)雜LLM的結(jié)合需要大量計(jì)算資源，如何優(yōu)化效率是關(guān)鍵挑戰(zhàn) 。

未來發(fā)展趨勢與展望

KG-LLM統(tǒng)一框架在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的發(fā)展前景廣闊：

技術(shù)發(fā)展方向

• 更高效的知識圖譜構(gòu)建和維護(hù)方法 
• 更強(qiáng)的多模態(tài)數(shù)據(jù)處理能力
• 實(shí)時知識更新和推理能力

應(yīng)用擴(kuò)展領(lǐng)域

• 精準(zhǔn)醫(yī)療和個性化治療 
• 新藥研發(fā)的全流程支持
• 臨床決策支持系統(tǒng)
• 生物醫(yī)學(xué)教育和培訓(xùn)

產(chǎn)業(yè)化前景

• 降低藥物研發(fā)成本和時間 
• 提高醫(yī)療診斷準(zhǔn)確性
• 加速科學(xué)發(fā)現(xiàn)和知識轉(zhuǎn)化
• 推動生物醫(yī)學(xué)產(chǎn)業(yè)數(shù)字化轉(zhuǎn)型

結(jié)論與啟示

知識圖譜與大語言模型的統(tǒng)一為生物醫(yī)學(xué)研究帶來了前所未有的機(jī)遇。這種協(xié)同方法不僅解決了傳統(tǒng)LLM的黑盒問題，還為生命科學(xué)研究提供了更可靠、可解釋的智能工具 。

隨著技術(shù)的不斷進(jìn)步和應(yīng)用場景的擴(kuò)展，KG-LLM統(tǒng)一框架有望成為推動生物醫(yī)學(xué)研究和產(chǎn)業(yè)發(fā)展的重要驅(qū)動力。對于專業(yè)人士、研究機(jī)構(gòu)和投資者而言，及早布局這一技術(shù)領(lǐng)域，將為未來的競爭優(yōu)勢奠定堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。